Этапы разработки (R&D)

• Создаются несколько различных прототипов препаратов для сравнения и оценки их свойств. Число прототипов варьируется в зависимости от типа препарата: от 1-2 до сотней и тысяч
• Оцениваются физико-химические свойства препаратов и их активность in vitro (в пробирке)
• Разработчики должны определить, могут ли препятствовать данной разработке патенты других компаний

• На разработку уже зарегистрирован патент
• Отсутствие релевантных in vitro (в пробирке) и животных моделей
• Права на интеллектуальную собственность (IP) могут быть утрачены (украдены и т.п.)

• Задача этапа — показать, как работают основные выбранные прототипы на in vitro (в пробирке) и in vivo (животных) моделях. Необходимо доказать, что они работают и сравнить их эффективность
• В итоге этап должен ответить на вопрос, работает ли концепция?

• Животные и клеточные модели не всегда релевантны человеку, а иногда и вовсе отсутствуют. Это может привести к тому, что принцип действия препарата не воспроизведется. Разработчики должны идти на компромисс, часто получая недостаточно достоверный ответ о перспективах применения препарата
• Результаты исследования могут оказаться непатентоспособными

• Патентный девелопмент необходимо начинать с первого этапа работы биотех-компании. На начальных стадиях оценивается возможность свободного использования всех элементов самой разработки, а также технологии её производства, доставки, лечения и т.д.
• Обычно разработчики свои исследования должны планировать так, чтобы их результаты позволяли подтвердить патентоспособность разработки.
• Патентный девелопмент касается как самих лекарственных средств, так и способов их создания, в т.ч. экспрессионных систем.

Составляется формула изобретения и подается заявление на регистрацию в патентное ведомство. Готовится план дальнейшего патентного девелопмента (для этапов доклинических исследований (ДКИ), клинических исследований (КИ) и производства): на какие другие элементы создаваемого препарата разработчики смогут зарегистрировать работоспособную интеллектуальную собственность.

• Недооценка прав других правообладателей, которые мешают использовать разработку
• Отказ в регистрации патента
• Получить патент, который де-факто не защищает разработку

• Компании необходимо отработать лабораторные и промышленные регламенты производства и произвести первые серии препарата для доклинических исследований (ДКИ) и клинических исследований (КИ). Производство делается только для небольших серий ДКИ и КИ, но с такими же требованиями как и для массовых серий препаратов, что влечет значительные затраты.
• Маленькие биотех-компании, как правило, не создают собственное производство, а используют контрактное (CMO), которое обязано иметь лицензию. На этом этапе должен быть произведен препарат для ДКИ и КИ по всем правилам GMP.

• Производится серия препаратов для доклинических исследований (ДКИ) и клинических исследований (КИ).
• Публикуется отчет о стабильности препарата
• Создаются производственный регламент и иная документация, необходимые для подачи досье на получение разрешение на ДКИ и КИ. Эта же документация потребуется для получения регистрационного удостоверения (РУ) в дальнейшем.

• Получение лицензии — сложный и длительный процесс, который не всегда завершается успехом
• Контрактный производитель может потерять интерес или украсть разработку

• В ходе доклинических исследований (ДКИ), как правило, контрактные исследовательские организации получают данные о безопасности и эффективности препарата
• Проводится целый комплекс ДКИ, связанный с безопасностью. Оцениваются острая и хроническая токсичность, иммуногенность и аллергенность препарата, репродуктивная токсичность и др.
• Объем проводимых ДКИ зависит от типа препарата, способа его введения, заболевания и группы пациентов

Готовится отчет по ДКИ в досье для получения разрешения на клинические испытания, в котором содержатся все необходимые данные. На основании отчета эксперты-регуляторы должны принять решение о достаточности данных и безопасности препарата для начала КИ

• Этап ДКИ может показать, что препарат небезопасен/неэффективен

• Клинические исследования (КИ) проводятся разработчиками, фарм-компаниями и биотех-компаниями для того, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата, определить терапевтическую дозу и получить данные о побочных эффектах и противопоказаниях.
• Разрешение на начало проведения КИ выдает государственный регулятор (Минздрав, FDA и др.) на основании экспертизы досье, содержащего данные доклинических исследований (ДКИ), клинического протокола и данных о производстве препарата. Для выдачи разрешения на КИ аккредитованные профессиональные экспертные организации проводят экспертизу: этическую, документарную и данных исследований и протокола КИ.
• КИ состоят из нескольких этапов, во время которых проводится оценка безопасности, подбор дозы, оценка эффективности, побочных эффектов и нежелательных явлений. Исследования могут быть объединены и условно состоят из 3 фаз: 1 — безопасность, 2 — подбор дозы, 3 — эффективность.
• КИ проводятся независимыми контрактными исследовательскими организациями (CRO), которые следят за соблюдением GCP (корректная работа исследователей, достоверность данных, рандомизация пациентов, мониторинг проведения исследований и т.д.) между разработчиками, клиническими базами и исследователями.
• На препараты, в которых остро нуждается здравоохранение или на препараты для терапии редких заболеваний, может быть предусмотрена ускоренная регистрация (fast track, orphan drug status). Как, например, препараты для лечения COVID-19. .

• Каждая фаза КИ заканчивается отчетом, который подается регулятором для проведения экспертизы. По результатам экспертизы может быть выдано разрешение на следующую фазу КИ
• После 3 фазы КИ, если препарат эффективен, разработчику может быть выдано регистрационное удостоверение (РУ) на препарат для практического применения в здравоохранении

• Время набора пациентов может затянуться на долгие годы
• Показания могут быть выбраны ошибочно, вследствие чего препарат не покажет свою эффективность
• Разработчику может не хватить средств для проведения всех фаз КИ и получения РУ
• Препарат может оказаться небезопасным и/или неэффективным

• По результатам проведенных КИ и поданного отчета регулятор принимает решение о выдачи регистрационного удостоверения (РУ) на препарат
• После выдачи РУ разработчик может начать производство препарата, его сертификацию и продажу
• Для производства препарата необходима лицензия на производство конкретного препарата или препарата данной группы

После получения РУ и организации производства первых промышленных серий начинаются продажи препарата

• Себестоимость производства препарата, а, соответственно, и цена препарата, могут оказаться несоответствующими его эффективности и медицинской ценности
• К моменту выхода РУ препарата могут появиться более эффективные конкурентные методы терапии

• Market access — это обеспечение для «первого в классе» препарата доступа к рынку. Для таких препаратов на более чем 90% финансирование осуществляется со стороны государства, страховых компаний и фондов обязательного медицинского страхования (ОМС). Обычно использование препарата и его место сначала определяет врачебное сообщество, а в последующем регулятор и система ОМС.
• В рамках market access препарат включается в национальные рекомендации, которые формируют профессиональные врачебные сообщества.
• Препарат попадает в различные списки: Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), клинико-статистические группы, региональные стандарты (МЭС) и другие регуляторные инструменты системы ОМС, а иногда в стандарты лечения на уровне субъектов РФ.

• После того, как препарат включен в необходимые списки, у врача и лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) появляется возможность назначать препарат для терапии заболевания.

• По экономическим соображениям регулятор и главные специалисты врачебного сообщества могут определить не то место препарата, на которое рассчитывал разработчик
• По соображениям экономической эффективности или эффективности лечения препаратом market access может затянуться на годы
• Национальные рекомендации могут не обновляться 1-2 или более лет
• ММногие врачебные сообщества могут быть достаточно закрытыми для коммуникации

• Старт продаж может начаться ещё до завершения market access, если получено регистрационное удостоверение (РУ)
• Обычно компании делают презентацию препарата и проводят серию мероприятий медицинского маркетинга для того, чтобы врачебное сообщество познакомилось с новой разработкой. К этим мероприятиям относится: участие в медицинских конференциях, мастер-классы, сотрудничество с ФУВ (факультеты усовершенствования врачей), постмаркетинговые клинические исследования (КИ), публикации в медицинских журналах по практике применения препарата. Такие мероприятия могут проходить периодически и длиться годы.
• Как правило, биотех-компании (разработчики) в большинстве случаев заключают лицензионный договор и передают права на производство, продажу и дистрибьюцию препарата более крупным фарм-компаниям, которые имеют свою дистрибьюцию и систему продаж
• Компания начинает приносить доходы.

• Препарат или метод лечения внедряется в практику здравоохранения
• Старт продаж может длиться достаточно долго. В конечном итоге разработка транслируется в медицинское сообщество.
• Появляется большое количество ЛПУ, использующих препарат.

• Биотех-компания может не найти партнера для внедрения, а собственных компетенций может быть недостаточно